九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌通过基于结构的配体设计得到warhead和E3 ligand,然后再通过分析得出target protein与warhead的binding mode,最终确定linker与warhead的可能结合点位和方式。(通常情况下,target protein结构已知,而E3 ligase九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌一般会考虑文献中报道过的结构。)
linker与E3 ligand的结合点位和方式通过同样的方式也可以获得。九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌从文献中报道过的常见linker类型中,各选出若干最有代表性的linker化合物,从中筛选出能生成稳定warhead-linker-ligand组合(即PROTAC分子)的linker,接着再挑选出能得到target-PROTAC-ligase ternary complex稳定构象的PROTAC。九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌将其作为备选分子,以开展进一步的实验验证。
针对target-PROTAC-ligase ternary complex的构象分析,j9九游会可以采用不同的策略,例如采用先研究target-PROTAC,再研究target-PROTAC-ligase的策略,或者直接研究target-PROTAC-ligase。
In-Silico PROTAC Design流程: